Автор / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi перед першим туром Jinsong 1 – The new 1, 2
【Анотація】Боросилікатне скло — це широко використовуваний пакувальний матеріал і контейнер для розчину у фармацевтичній промисловості.Незважаючи на те, що воно має характеристики високої стійкості, такі як гладкість, стійкість до корозії та зносостійкість, іони металів і силанольні групи, що містяться в боросилікатному склі, все ж можуть взаємодіяти з ліками.Під час аналізу хімічних препаратів методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) типовий флакон для ін’єкцій – це боросилікатне скло.Досліджуючи вплив ВЕРХ скляних флаконів трьох марок на стабільність соліфенацину сукцинату, який є слаболужною сполукою, було виявлено, що адсорбція на лужні препарати існувала у скляних флаконах, виготовлених різними виробниками.Адсорбція в основному була спричинена взаємодією протонованої аміногрупи та дисоціативної силанольної групи, а присутність сукцинату сприяла цьому.Додавання соляної кислоти може десорбувати препарат або додавання відповідної пропорції органічних розчинників може запобігти адсорбції.Мета цього документу полягає в тому, щоб нагадати підприємствам, що тестують ліки, звернути увагу на взаємодію між лужними препаратами та склом, а також зменшити відхилення даних і дослідницьку роботу відхилень, спричинених відсутністю знань про адсорбційні характеристики скляних пляшок у процес аналізу ліків.
Ключові слова: соліфенацину сукцинат, аміногрупа, скляні флакони ВЕРХ, адсорб
Скло як пакувальний матеріал має такі переваги, як гладкість, легке видалення та стійкість до корозії. Корозія, зносостійкість, стабільність обсягу та інші переваги, тому воно широко використовується у фармацевтичному застосуванні.Медичне скло поділяється на натрієво-кальцієве та боросилікатне скло відповідно до різних компонентів, які воно містить.Серед них вапняно-натрієве скло містить 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;боросилікатне скло містить 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O та K2O та 2%~4% Al2O3.Боросилікатне скло має чудову хімічну стійкість завдяки використанню B2O3 замість більшості Na2O та CaO
Через його науковий характер його було обрано як основний контейнер для рідких ліків.Однак боросиліконове скло, навіть з його високою стійкістю, все ще може взаємодіяти з ліками. Існує чотири загальні механізми реакції, як показано нижче [1]:
1) Іонний обмін: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ у склі зазнають іонного обміну з H3O+ у розчині, і відбувається реакція між обміненими іонами та препаратом;
2) Розчинення скла: фосфат, оксалат, цитрати та тартрати прискорять розчинення скла та спричинять силіциди.і Al3+ виходить у розчин;
3) Корозія: EDTA, присутня в розчині ліків (EDTA), може утворювати комплекси з двовалентними іонами або тривалентними іонами в склі
4) Адсорбція: на поверхні скла є розірваний зв’язок Si-O, який може адсорбувати H+
Утворення OH- може утворювати водневі зв’язки з певними групами в препараті, в результаті чого препарат адсорбується на поверхні скла.
Більшість хімічних речовин містять слабоосновні амінні групи. Під час аналізу хімічних препаратів за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) широко використовується флакон для автоматичного пробовідбору ВЕРХ, виготовлений із боросилікатного скла, і присутність SiO- на поверхні скла буде взаємодіяти з протонованою аміногрупою. , що дозволяє зменшити щільність препарату, результати аналізу будуть неточними, а також лабораторний OOS (Out of Specification).У цьому звіті як об’єкт дослідження використовується слабкоосновний (pKa становить 8,88 [2]) препарат соліфенацину сукцинат (структурна формула показана на малюнку 1), а також вплив кількох флаконів з бурштинового боросилікатного скла на ринку на аналіз препаратів. досліджується., і з аналітичної точки зору знайти рішення для адсорбції таких препаратів на склі.
1.Тестова частина
1.1Матеріали та обладнання для проведення дослідів
1.1.1 Обладнання: Agilent High Efficiency з УФ-детектором
Рідинна хроматографія
1.1.2 Експериментальні матеріали: API соліфенацину сукцинату вироблено компанією Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Індія).Стандарт соліфенацину (99,9% чистоти) був придбаний у USP.Дигідрофосфат калію ARgrade, триетиламін і фосфорна кислота були придбані в China Xilong Technology Co., Ltd. Метанол і ацетонітрил (обидва класу HPLC) були придбані в Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Поліпропіленові (PP) пляшки були придбані в ThermoScientific (США) , а 2 мл бурштинові скляні пляшки ВЕРХ були придбані в Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. та Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (нижче використовуються A, B, C). для представлення різних джерел скляних флаконів відповідно).
1.2 Метод аналізу ВЕРХ
1.2.1 Соліфенацину сукцинат і вільна основа соліфенацину: хроматографічна колонка isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 мм × 100 мм, 3 мкм.З фосфатним буфером (зважте 4,1 г дигідрофосфату калію, зважте 2 мл триетиламіну, додайте його до 1 л ультрачистої води, перемішайте до розчинення, використовуйте фосфорну кислоту (pH доводять до 2,5)-ацетонітрил-метанол (40:30:30) як рухома фаза,
Рисунок 1. Структурна формула соліфенацину сукцинату
Рисунок 2 Порівняння площі піків одного і того ж розчину соліфенацину сукцинату у флаконах з PP та скляних флаконах трьох виробників A, B та C
температура колонки становила 30°C, швидкість потоку становила 1,0 мл/хв, об’єм ін’єкції становив 50 мл, довжина хвилі детектування становила 220 нм.
1.2.2 Зразок янтарної кислоти: з використанням колонки YMC-PACK ODS-A 4,6 мм × 150 мм, 3 мкм, 0,03 моль/л фосфатного буфера (доведеного до рН 3,2 за допомогою фосфорної кислоти)-метанолу (92:8) як рухомої фази, потік швидкість 1,0 мл/хв, температура колонки 55 °C, об'єм ін'єкції 90 мл.Хроматограми отримували при 204 нм.
1.3 Метод аналізу ICP-MS
Елементи в розчині аналізували за допомогою системи Agilent 7800 ICP-MS, режим аналізу був у режимі He (4,3 мл/хв), РЧ-потужність становила 1550 Вт, швидкість потоку плазмового газу становила 15 л/хв, а швидкість потоку газу-носія становила 1,07 мл/хв.Кімнатна температура туману становила 2°C, швидкість підйому/стабілізації перистальтичного насоса становила 0,3/0,1 об/с, час стабілізації зразка становив 35 с, час підйому зразка становив 45 с, а глибина збору становила 8 мм.
Пробопідготовка
Розчин соліфенацину сукцинату: готується з ультрачистою водою, концентрація 0,011 мг/мл.
1.4.2 Розчин янтарної кислоти: готується з надчистою водою, концентрація 1 мг/мл.
1.4.3 Розчин соліфенацину: розчиніть соліфенацину сукцинат у воді, додайте карбонат натрію, а після зміни кольору розчину з безбарвного на молочно-білий додайте етилацетат.Потім шар етилацетату відокремлювали і розчинник випаровували, отримуючи соліфенацин.Розчиніть відповідну кількість соліфенацину в етанолі (етанол становить m 5% у кінцевому розчині), а потім розбавте водою, щоб отримати розчин із концентрацією 0,008 мг/мл соліфенацину (розчин соліфенацину сукцинату міститься в розчині так само, як і соліфенацин). концентрація).
Результати і обговорення
···················································· ··
2.1 Адсорбційна здатність флаконів ВЕРХ різних марок
Розлийте той самий водний розчин соліфенацину сукцинату у флакони з поліпропілену, і 3 марки флаконів для автоматичного пробовідбірника вводили з інтервалами в те саме середовище, і реєстрували площу піку основного піку.З результатів на малюнку 2 можна побачити, що площа піку поліпропіленових флаконів є стабільною та майже не змінюється через 44 години. Тоді як площі піків скляних флаконів трьох марок за 0 годин були меншими, ніж у поліпропіленових пляшках , і площа піку продовжує зменшуватися під час зберігання.
Рисунок 3 Зміни площі піків соліфенацину, бурштинової кислоти та водних розчинів соліфенацину сукцинату, що зберігаються у скляних та поліпропіленових флаконах
Для подальшого вивчення цього явища соліфенацин, сукцинатну кислоту, водні розчини соліфенацинової кислоти та сукцинату в скляних флаконах виробника Band PP пляшок досліджують зміну площі піку з часом, і в той же час скла
Три розчини у флаконах індуктивно сполучали за допомогою мас-спектрометра Agilent 7800 ICP-MSPlasma для елементного аналізу.Дані на малюнку 3 показують, що скляні флакони у водному середовищі не адсорбували янтарну кислоту, але адсорбували вільну основу соліфенацину та сукцинат соліфенацину.Скляні флакони адсорбують сукцинат.Ступінь лінацину сильніша, ніж у соліфенацину вільної основи, у початковий момент соліфенацину сукцинату та соліфенацину вільної основи у скляних флаконах.Співвідношення площ піків розчинів, що містяться в ПП пляшках, становили 0,94 і 0,98 відповідно.
Загальноприйнято вважати, що поверхня силікатного скла може поглинати деяку кількість води, яка деяка кількість води поєднується з Si4+ у формі груп ОН, утворюючи силанольні групи. У складі оксидного скла полівалентні іони майже не можуть рухатися, але лужні метали (такі як Na+) і іони лужноземельних металів (такі як Ca2+) можуть рухатися, коли дозволяють умови, особливо іони лужних металів легко перетікають, можуть обмінюватися з H+, адсорбованим на поверхні скла, і переходити на поверхню скла з утворенням силанольних груп [3-4].Таким чином, збільшення концентрації H+ може сприяти іонному обміну для збільшення силанольних груп на поверхні скла.за таблицею 1 видно, що вміст B, Na і Ca в розчині змінюється від високого до низького.це янтарна кислота, соліфенацину сукцинат і соліфенацин.
зразок B (мкг/л) Na (мкг/л) Ca (мкг/л) Al (мкг/л) Si (мкг/л) Fe (мкг/л)
вода 2150 3260 20 Немає виявлення 1280 4520
Розчин бурштинової кислоти 3380 5570 400 429 1450 139720
Розчин соліфенацину сукцинату 2656 5130 380 Не виявлено 2250 2010
розчин соліфенацину 1834 2860 200 Не виявлено 2460 Не виявлено
Таблиця 1 Елементні концентрації водних розчинів соліфенацину сукцинату, соліфенацину та бурштинової кислоти, які зберігалися у скляних флаконах протягом 8 діб.
Крім того, з даних у таблиці 2 видно, що після зберігання в скляних пляшках протягом 24 годин рН розчиненої рідини підвищився.Це явище дуже близько до наведеної вище теорії
№ флакону Швидкість відновлення після зберігання у склі протягом 71 год
(%) Швидкість відновлення після коригування PH
Флакон 1 97,07 100,35 р
Флакон 2 98,03 100,87
Флакон 3 87,98 101,12
Флакон 4 96,96 100,82
Флакон 5 98,86 100,57
Флакон 6 92,52 100,88
Флакон 7 96,97 100,76
Флакон 8 98,22 101,37
Флакон 9 97,78 101,31
Таблиця 3 Ситуація десорбції соліфенацину сукцинату після додавання кислоти
Оскільки Si-OH на поверхні скла може дисоціювати на SiO-[5] між pH 2~12, тоді як соліфенацин відбувається N у кислому середовищі Протонування (виміряний pH водного розчину соліфенацину сукцинату становить 5,34, значення pH соліфенацину розчин становить 5,80), і різниця між двома гідрофільними взаємодіями призводить до адсорбції препарату на поверхні скла (рис. 3), соліфенацин адсорбується все більше і більше з часом.
Крім того, Бекон і Раггон [6] також виявили, що в нейтральному розчині гідроксикислоти з гідроксильною групою в положенні відносно карбоксильної групи Соляні розчини можуть витягувати окислений кремній.У молекулярній структурі соліфенацину сукцинату існує гідроксильна група відносно положення карбоксилату, яка атакує скло, SiO2 екстрагується, а скло розмивається.Тому після утворення солі бурштиновою кислотою адсорбція соліфенацину у воді ще більш очевидна.
2.2 Методи запобігання адсорбції
Час зберігання pH
0 год 5.50
24 години 6.29
48 год 6.24
Таблиця 2 Зміни рН водних розчинів соліфенацину сукцинату в скляних пляшках
Хоча PP флакони не адсорбують соліфенацину сукцинат, але під час зберігання розчину у PP флаконі утворюються інші піки домішок, і подовження часу зберігання поступово збільшує площу піку домішок, що спричиняє перешкоди для виявлення основного піку. .
Тому необхідно вивчити метод, який може запобігти адсорбції скла.
Візьміть 1,5 мл водного розчину соліфенацину сукцинату у скляний флакон.Після поміщення в розчин протягом 71 години всі показники відновлення були низькими.Додайте 0,1 М соляну кислоту, відрегулюйте рН приблизно до 2,3, виходячи з даних у таблиці 3. Можна побачити, що усі швидкості відновлення повернулися до нормальних рівнів, що вказує на те, що реакцію адсорбції та часу зберігання можна пригнічувати при нижчому рН.
Інший спосіб - зменшити адсорбцію шляхом додавання органічних розчинників.Готували 10 %, 20 %, 30 %, 50 % метанол, етанол, ізопропанол, ацетонітрил у концентрації 0,01 мг/мл у рідині соліфенацину сукцинату.Вищезазначені розчини поміщали у скляні флакони та поліпропіленові флакони відповідно.При кімнатній температурі його стабільність показала дослідження.Дослідження показало, що занадто мало органічного розчинника не може запобігти адсорбції, тоді як органічний розчинник, занадто багато розчинника призведе до аномальної форми піку головного піку через ефект розчинника.Можна додавати лише помірні органічні розчинники, щоб ефективно запобігти адсорбції бурштинової кислоти соліфенацину на склі, додайте 50% метанолу або етанолу або 30%~50% ацетонітрилу, щоб подолати слабку взаємодію між препаратом і поверхнею флакона.
ПП флакони Скляні флакони Скляні флакони Скляні флакони Скляні флакони
Термін зберігання 0 год 0 год 9,5 год 17 год 48 год
30% ацетонітрилу 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% ацетонітрилу 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% ізопропанол 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% етанол 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% метанол 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Таблиця 4. Вплив різних органічних розчинників на адсорбцію скляних пляшок
що соліфенацину сукцинат переважно зберігається в розчині.Таблиця 4 числа
Було показано, що при зберіганні соліфенацину сукцинату в скляних флаконах використовуйте
Після розведення розчину органічного розчинника з наведеного вище прикладу сукцинат у скляних флаконах.Площа піку лінацину протягом 48 годин є такою ж, як площа піку флакона РР за 0 годин.Між 0,98 і 1,02 дані є стабільними.
3.0 висновок:
Різні марки скляних флаконів для слабоосновної сполуки бурштинової кислоти соліфенацину виробляють різний ступінь адсорбції, адсорбція в основному спричинена взаємодією протонованих аміногруп з вільними силанольними групами.Тому ця стаття нагадує компаніям, що займаються тестуванням ліків, що під час зберігання рідини або аналізу обов’язково звертайте увагу на втрату препарату, відповідний рН розчинника або рН відповідного розчинника можна дослідити заздалегідь.Наприклад, для органічних розчинників, щоб уникнути взаємодії між основними ліками та склом, щоб зменшити зміщення даних під час аналізу ліків і, як результат, зміщення під час дослідження.
[1] Nema S, Ludwig JD.Лікарські форми – парентеральні препарати: том 3: регламентація, валідація та майбутнє.3-е вид.Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] Ель-Шамі ТМ.Хімічна стійкість скла K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] Ель-Шамі ТМ.Визначальна стадія делужування силікатного скла.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Вплив рН та іонної сили на IgG адсорбційні пробірки.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Бекон Ф.Р., Реггон ФК.Пропаганда Attack on Glass and Silica by Citrateand
Інші аніони в нейтральному розчині.J AM
Рисунок 4. Взаємодія між протонованою аміногрупою соліфенацину та дисоційованими силанольними групами на поверхні скла
Час публікації: 26 травня 2022 р